RS 4/2014 öffentlich Seite 4

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Hämatologie und Onkologie 4 2014 12 Vincenz Czerny Preis 2014 Priv Doz Dr Dimitrios Mougiakakos Vita PD Dr Dimitrios Mougiakakos studier te Humanmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover Unterstützt durch die Kind Philipp Stiftung promovierte er an der Abteilung für Pädiatrische Hämato logie und Onkologie in der Arbeitsgruppe von Prof Christoph Klein Anschließend begann er seine klinische Ausbildung an den Universitätsklinika Freiburg und Re gensburg Im Jahr 2008 wechselte er als Stipendiat der Deutschen Forschungsge meinschaft an das Karolinska Institut in Stockholm Dort beschäftigte er sich in der Arbeitsgruppe von Prof Rolf Kiessling mit der Immunregulation durch Sauer stoffradikale in Tumorpatienten Nach 3 Jahren kehrte er nach Deutschland zurück und setzte seine Tätigkeit am Univer sitätsklinikum Erlangen am Lehrstuhl für Hämatologie und Internistische Onko logie unter der Leitung von Prof Andreas Mackensen fort Dort leitet er seit 2013 eine durch die Deutsche Krebshilfe geförderte Max Eder Nachwuchsgruppe Im Jahr 2013 wurde die Habilitation mit dem Thema Die Redox assoziierte Im munregulation und ihre Implikationen für maligne und entzündliche Erkrankungen erfolgreich abgeschlossen Zusammenfassung der Arbeit Der Energiestoffwechsel von Tumorzellen weicht von dem gesunder Zellen deutlich ab So stellte sich in dieser Arbeit dar dass Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie CLL erhöhte Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies RSS aufweisen Die ser metabolische Zustand auch bekannt als oxidativer Stress ist mit reversiblen Alterationen der T Zell Immunantwort as soziiert Als Hauptquelle der überschüs sigen RSS konnten die Mitochondrien der CLL Zellen identifiziert werden Eine verstärkte mitochondriale Biogenese be gleitet von einer verstärkten oxidativen Phosphorylierung trug zur vermehrten RSS Produktion bei Maligne Zellen pas sen sich diesem intrinsischen oxidativen Stress an wobei ihre Anpassungsreak tion die Produktion von Mitochondrien und damit RSS weiter fördert Dieses veränderte bioenergetische Profil erlaubt es Tumorzellen gezielt anzugreifen Ein chemisch modifiziertes Benzodiazepin wurde eingesetzt um die Atmungskette zu stören und so spezifisch eine letale Überproduktion mitochondrialer RSS in CLL Zellen auszulösen Damit konnte ge zeigt werden dass das Ungleichgewicht im Stoffwechsel von CLL Zellen neue Op tionen für eine gerichtete therapeutische Intervention eröffnen kann Doktoranden Förderpreis 2014 Mridul Agrawal Vita Mridul Agrawal studierte von 2006 bis 2013 Humanmedizin und Health Econo mics M Sc an der Medizinischen Fakul tät Mannheim der Universität Heidelberg Im Rahmen seines Studiums folgten Aus landsaufenthalte an die Johns Hopkins University School of Medicine in Balti more sowie die Medizinische Fakultät der Universität Zürich Im Rahmen seiner Dok torarbeit welche er unter der Betreuung von Professor Dr Martin Müller sowie Pro fessor Dr Andreas Hochhaus durchführte untersuchte er molekulare Prädiktoren für das Ansprechen und Überleben auf Tyrosinkinaseinhibitoren bei der chroni schen myeloischen Leukämie CML Seit Mai 2014 ist Herr Agrawal als Assistenz arzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Klinik für Hämatologie Onkologie am Universitätsklinikum Ulm Klinikdirektor Prof Dr Hartmut Döhner tätig Zusammenfassung der Arbeit Die Einführung der Zweitgenerations Tyro sinkinaseinhibitoren TKIs Nilotinib und Dasatinib erfordert eine frühzeitige Risiko stratifizierung zum Zeitpunkt der Imatinib Resistenz bei der CML Trotz ho her Ansprechraten unter der Erstlinien therapie mit Imatinib werden Resistenzen auf die Primärbehandlung beschrieben Neben Punktmutation in der Kinasedomä ne als häufigste Resistenzursache werden auch zahlreiche BCR ABL unabhängige Resistenzmechanismen wie z B das Transportprotein MDR1 diskutiert Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersu chung molekularer Marker zum Zeitpunkt der Imatinib Resistenz zur Vorhersage des Ansprechens und Überlebens unter einer Zweitlinientherapie mit Nilotinib Da bei zeigte sich dass Patienten mit hoher MDR1 Expression zum Zeitpunkt der Ima tinib Resistenz ein besseres Ansprechen gegenüber Patienten mit niedriger MDR1 Expression erreichten Agrawal und Ko autoren beschrieben Polymorphismen im MDR1 Gen welche im Vergleich zu Wildtyp Trägern mit einer höheren mRNA Genex pression assoziiert waren In weiterführen den funktionellen Analysen konnte belegt werden dass Nilotinib auch in MDR1 über exprimierenden Zellen eine ausreichend hohe Zytotoxizität besitzt wodurch ein zum Zeitpunkt der Imatinib Resistenz auf tretende Überexpression von MDR1 durch eine Therapie mit Nilotinib höhere BCR ABL Spezifität sowie niedrigere IC50 Wer te überwunden werden könnte Priv Doz Dr Dimitrios Mougiakakos Prof Mathias Freund Midrul Agrawal Prof Mathias Freund